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如魅似幻发热病,经验检验相益彰—从普通发热到发热待查

 

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赖嘉翚

中山大学附属第三医院

如魅似幻发热病,经验检验相益彰—从普通发热到发热待查

病例资料

在开始展示病例前,我们先来看看国外的FUO的诊治流程:

第一步;根据患者的病史及症状、体征寻找PDCs,

第二步;若仍未发现 PDCs,进行非特异性检查(包括血常规、电解质、尿素氮、肌酐、ESR、CRP、CK、LDH、尿液分析,3套血培养、ANA、ANCA、RF、HIV抗体、PPD或IgRA,胸片、腹部超声或CT造影)寻找PDCs,

第三步;若仍未发现 PDCs,则进行深度检查(包括冷球蛋白,胸腹部增强CT,颞动脉活检(年龄>55岁),FDG-PET(如果有的话)或核显像,超声心动图,外周血涂片骨髓活检及培养, EBV和CMV血清学等)以发现PDCs,若仍未发现PDCs,则进行侵入性检查(淋巴结或肝活检,腰椎穿刺等),病情稳定者可以考虑观察与等待,或再行评价,若仍无法找到病因可进行诊断性治疗。

患者,女性,17岁,主诉:腰痛1月余,颜面浮肿、间断发热半个月。于2015-06-04 入院。

现病史(阶段1):

患者于1月前无明显诱因出现腰痛,为双侧腰部胀痛,伴头晕,无头痛,当时无发热,无心悸、胸闷,无恶心、呕吐,无尿频、尿急、尿痛。半个月前出现颜面浮肿,伴双下肢浮肿,随后出现发热,体温不详,患者于5月29日到广西某市级医院住院,完善相关检查后考虑“腰痛发热查因(淋巴瘤?)、左肺炎症”,予抗感染、利尿、营养支持等治疗(具体不详),病情未见好转,为求进一步诊治经急诊转诊入我院呼吸内科。起病以来,患者精神、食欲、睡眠一般,大小便未见明显异常,体重较前变化不明显。

既往史:

否认宠物接触史,否认近期草地躺卧史。否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性疾病史,否认“肝炎、肺结核”等慢性传染性疾病史,否认重大手术外伤史,否认食物及药物过敏,否认输血史,按计划免疫接种史。

入院体格检查:

T 38.8℃,P 114次/分,R21次/分,BP99/57mmHg。神清,贫血貌,左侧腹股沟可触及2个肿大淋巴结,如黄豆大小,质软,其余部位浅表淋巴结未及,咽充血,扁桃体无充血、肿大,颈软,甲状腺不大。胸部外形对称,无畸形,无局部隆起或凹陷,无胸壁静脉显露,胸壁无压痛、水肿,胸骨无压痛,无三凹征。肋间隙正常。双肺呼吸运动对称,节律正常,触觉语颤正常,无胸膜摩擦感,双肺呼吸音粗,未闻及明显干湿罗音。心律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部平软,腹部无压痛、反跳痛,双下肢无明显凹陷性水肿。

辅助检查:

2015-05-29广西某市级医院:胸部CT:左肺下叶后基底段少许慢性炎症并左侧胸腔少量积液。两侧腋窝多发肿大淋巴结,腰椎及腹部MRI示:

1.肝、脾肿大;

2.腹水,上中下腹壁及臀部周围软组织水肿,双侧胸腔少量积液;

3.骨盆各骨及双侧股骨上段、腰椎骨髓信号一场,红骨髓变?骨髓水肿?

4.腰椎间盘和椎管内未见异常。骨髓诊断意见:骨髓增生活跃,粒系可见中毒颗粒及空泡变性。乙肝、丙肝、HIV筛查未见异常。

2015-06-03我院急诊:血常规WBC12.12x10E9/L,MONO0.153,NEUT%0.603,RBC3.28x10E12/L, HGB71 g/L, PLT115x10E9/L,TP54.1g/L,ALB26.8g/L,β2-微球蛋白4.19mg/L,尿胆红素++,尿蛋白阴性,EB病毒抗体VCA-IgA阴性,胸片示:左下肺炎症,可疑少量胸腔积液。

临床思辨1:

1

患者是否发热待查(FUO)?

2

可能的诊断线索是?

3

如何进行下一步筛查

①患者发热2周,在外院经过一周检查及治疗仍未确诊,仍在发热,据经典不明原因发热诊断标准:

1)发热时间持续≥3 周;

2)体温多次≥38.3℃。

3)经≥1 周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊。患者入院时并不符合该诊断标准,故为普通发热查因。

②可能的诊断线索PDCs有哪些?患者临床症状有腰痛、颜面部及下肢浮肿、体查有贫血貌、浅表淋巴结大;化验提示白细胞计数轻度升高,中度贫血,影像学提示肺部慢性炎症、胸腔积液、肝脾肿大、腹水、腰椎异常信号。以上诊断线索拓展开来,需要鉴别诊断的病因众多,需进一步开展的辅助检查众多。现患者为普通发热,既往多项研究显示,普通发热的病因超过90%为感染性疾病,而且在感染性疾病中大多(超过70%)为细菌感染或病毒感染,可能先从发热伴肺部阴影这一点出发。

③依据以上对PDCs的分析,首先对常见急性热进行筛查:登革热、钩端螺旋体凝溶试验、流行性出血热抗体、肥达氏反应、外斐氏反应、肺炎支原体、结核抗体等,经验性治疗上,先暂时按照CAP处理,予头孢哌酮舒巴坦(舒普深)3.0bid抗感染及支持治疗;患者存在多系统受累、肝脾淋巴结肿大,需要警惕淋巴瘤可能,是否在此阶段进行PET-CT检查值得商榷,但患者已于外院预约PET-CT,并不耽误诊断,固仍行PET-CT检查。

入院诊断:

发热腰痛查因,肺炎?

入院后治疗:

完善急性感染相关抗原抗体检查及风湿免疫抗体检查及PET-CT检查,经验性予头孢哌酮舒巴坦(舒普深)3.0bid抗感染及支持治疗。

阶段2:

6-5至6-10患者每日仍有发热,最高体温39.5℃,无咳嗽、咳痰等,予对症处理后体温均可降至正常。

 

辅助检查:

2015-06-06血常规:WBC12.92x10E9/L,  NEUT#8.87x10E9/L,RBC2.99x10E12/L,HGB66g/L,PLT110x10E9/L。尿常规:尿蛋白(-)、尿潜血(+++)。PCT:2.060ng/ml。

甲功五项、外斐氏反应、肥达氏反应、登革病毒抗体、肺炎支原体抗体、钩端螺旋体、流行性出血热阴性阴性,结核杆菌抗体均未见异常。T-SPOT-TB:A抗原1个,B抗原1个。

风湿结缔组织相关抗体全阴性。

肿瘤三项:CEA、AFP正常,血清铁蛋白542.800ng/ml。肿瘤筛查组合1:CA15-3:9.0 U/ml,CA-125:139.8U/ml,CA19-9:5.480U/ml。;(CTFRA21-1)(NSE)未见异常。

2015-06-10腹部彩超:彩超肝胆脾胰+双肾输尿管膀胱+子宫附件:脾增大。(脾肋间厚径:39mm,脾长径:133mm);彩超胸水:双侧胸腔少量积液(最大横径:43mm(左侧)、42mm(右侧));彩超腹水:中-大量腹水。彩超甲状腺及淋巴结彩超:甲状腺超声检查未见明显异常。双侧颈部见多个淋巴结。腹膜后多发淋巴结。双侧腹股沟见多个淋巴结。双侧腋窝见多个淋巴结。(较大:37*4mm(左侧腹股沟))胸片提示:

1、双肺炎症。

2、双侧中量胸腔积液。

3、双侧腋窝多发淋巴结肿大。

4、少量腹水。

广州军区联勤部门诊部PET/CT诊断意见:

1.肝脾增大,肝脏、脾脏及全身骨髓代谢弥漫性减低,双侧颈部、双侧锁骨上窝、双侧腋窝、纵膈内、胰腺周围、脾门区、中上腹部腹膜后区、中腹部肠系膜间、双侧髂外血管旁及双侧腹股沟区多发淋巴结影,部分代谢增高,考虑血液系统疾病可能性大,请结合临床;

2.鼻咽左侧壁粘膜增厚,代谢增高,考虑为鼻咽部炎症可能性大,必要时请结合鼻咽镜;

3.双侧胸腔积液伴双下肺后基底段膨胀不全;左肺舌叶、右中肺外侧段及左下肺背段炎症;盆腹腔积液;胸腹部、腰背部及双侧臀部皮下水肿。

同时6-7加用盐酸多西环素片0.1g口服BID抗感染覆盖非典型病原体,积极予补充白蛋白、补充营养、输血及对症支持治疗,患者仍有发热。

临床思辨2:

1

目前PDCs有哪些?

2

大致病因定性?定位线索在哪?

3

如何开展活检?

①患者目前已经发热3周,经一周详细检查仍未确诊,符合经典性FUO的诊断标准,目前患者发热3周按照CAP处理经抗细菌感染无效,化验中PCT明显升高、CA125也有升高,彩超提示胸腔积液、腹腔积液、浅表及深部多发淋巴结大、肝脾肿大,胸片提示斑片实变影,PET-CT提示肝脾增大,多发淋巴结大并代谢高,血液系统可能性大。

②病因定性:

感染性疾病:支持点:有急性起病、PCT升高,肺部斑片实变影,胸腔积液,肝脾增大,但肝脾骨髓代谢减低,不支持点:常规抗感染无效,贫血、低蛋白血症,多浆膜腔积液,多发淋巴结大代谢高。

肿瘤学疾病:支持点:反复持续高热,常规抗细菌感染无效,肝脾肿大,多浆膜腔积液,PET-CT提示肝脾增大,多发淋巴结大并代谢高,血液系统可能性大。

风湿性疾病的支持点:反复发热、常规抗菌素无效,多浆膜腔积液,不支持点:无皮疹,无关节痛,无肌痛,无光过敏等,相关抗体阴性,肝脾淋巴结大。

从病因定性而言,仿佛倾向肿瘤性病变,感染性疾病次之,既往研究显示PET-CT是FUO患者寻找定位线索的“神器”;

③在倾向血液肿瘤系统情况下,因为PET-CT提示血液系统疾病可能性大及多发肿瘤淋巴结大伴代谢高,行骨髓穿刺术及活检术,预约行腹股沟淋巴结活检术,继续舒普深及多西环素抗感染及支持治疗。

阶段3:

6-11患者转入血液内科,仍有发热,出现腹胀,大便次数增多。再次仔细查体:双侧中下肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音,腹膨隆,移动性浊音阳性,下肢中度凹陷性水肿。血常规:白细胞总数6.37x10E9/L,血红蛋白浓度69g/L,血小板计数63x10E9/L,。血脂八项:总胆固醇2.260mmol/L,甘油三脂1.610mmol/L。凝血四项:凝血酶原时间16.1sec,活化部分凝血酶时间56.300sec,纤维蛋白原浓度4.930g/L。血清降钙素原检测2.83ng/ml。C反应蛋白97.4mg/L。红细胞沉降率47mm/H。肺部CT可见胸腔积液及肺部炎症,炎症因子均升高,考虑存感染因素所致发热,停用舒普深及多西环素,改美罗培南0.5 q8h ivdrip及万古霉素0.5 q8h ivdrip抗细菌治疗,并予补充白蛋白、利尿治疗。骨髓活检未见确切白血病及淋巴瘤累及骨髓证据。流式细胞学检查未见异常。骨髓细胞学检查见2%原始+幼稚淋巴细胞伴细胞内铁减低。淋巴结活检提示:(腹股沟淋巴结)送检淋巴结结构基本保存,皮质淋巴滤泡增生,生发中心萎缩变小,小淋巴细胞围绕生发中心呈同心圆样排列,间质小血管增生丰富,可见增生的小血管插入到生发中心,副皮质区及窦组织细胞轻度增生,髓质可见较多浆细胞,结合免疫组化及临床,考虑Castleman病。6-16患者仍有反复发热,诉腹胀,诉胃纳差,曾呕吐胃内容物多次,进食少。重复查体:腹韧,无压痛、反跳痛,右手及下肢肿胀明显,下肢中度凹陷性水肿。

临床思辨3:

1

如何看待病理结果?

2

之前的症状及新近出现的症状能否用Castleman病解析?

①骨髓涂片提示2%原始+幼稚细胞淋巴细胞,小于MDS或AL的5%及20%,患者同时存在发热、贫血、淋巴结和肝脾大表现,虽未能诊断MDS或AL,但更多提示血液系统病变。此次活检选取浅表淋巴结中最大的腹股沟淋巴结,但既往研究显示FUO患者中,淋巴结活检优选颈后、锁骨上、滑车上淋巴结,应尽量避免颈前、腋窝、腹股沟淋巴结活检,因为这些部位的病理通常不具特异性或存在假阳性。从取材角度应该恰当对病理进行质疑。病理最后考虑Castleman病(未分型),能否解析整体病情仍须结合临床。

②Castleman病是一种原因不明的反应性淋巴结病,该病尚有巨大淋巴结增生、淋巴结错构瘤、良性巨淋巴结、血管滤泡淋巴组织增生、淋巴组织肿瘤样增生等名称,表现为局部巨大淋巴结肿块,常伴发热、盗汗、体重减轻和乏力等。临床表现有局灶型和多中心型,确诊依据病理,病理上有透明血管型和浆细胞型,部分病例可转化为淋巴瘤,须注意鉴别。透明血管型和局灶性无全身症状,多中心型和浆细胞型常伴全身症状及多器官受累。病变局限者可行手术切除或放疗。有全身病变这可单用强的松或COP方案治疗,但治疗反应不确定。多中心型CD可有肝脾淋巴结大、贫血,多系统受累的表现多为如肾病综合征、淀粉样变、重症肌无力、周围神经病,颞动脉炎、干燥综合征、血栓性血小板减少性紫癜及口腔、角膜炎性反应 ,POEMS综合征等。

仿佛不能解析新近出现的恶心、腹胀、腹水等消化道症状。即先考虑常见疾病的常见临床 表现;其次,考虑常见疾病的少见临床表现;再次,考虑少见疾病的临床常见表现;最后,慎重鉴别少见疾病的临床少见表现。MCD为罕见病,且在发热查因中极少见,须进一步根据可能的诊断线索——腹胀继续开展检查。

阶段4:

6-17患者仍有发热,最高体温39℃,仍腹胀,纳差。查体仍查体:腹韧,无压痛、反跳痛,右手及下肢肿胀明显,下肢中度凹陷性水肿。遂局麻下床边行腹腔穿刺置管术,引流管通畅,可见黄绿色澄清腹水流出。腹水生化:浆膜腔积液葡萄糖5.480mmol/L,乳酸脱氢酶101.000U/L。腹水常规:颜色草黄色,粘蛋白定性试验1+,透明度微混,凝固物无凝块,白细胞计数6.000X10E6。结合患者腹水检查结果考虑渗出性腹水,现仍有反复发热,予美平(美罗培南)及万古霉素抗感染治疗5天体温无明显改变,停用美罗培南及万古霉素,患者草绿色渗出性腹水,贫血,CA125升高,腹部查体腹韧,T-SPOT弱阳性,不除外结核感染所致发热,于6-17开始拟诊断性抗结核治疗3周(异烟肼片0.3 Qd口服,利福平 0.15 qd 口服,乙胺丁醇 0.75 qd 口服,吡嗪酰胺片0.5 Tid口服),而患者年龄小于18岁,不适宜予喹诺酮类抗感染药物治疗,加用阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4 qd及克林霉素0.6 bid经验性抗细菌,观察体温变化。

患者至6-17至6-22患者仍有间断发热,但热峰较前下降,为38.5℃,6-23患者未再发热,腹胀较前好转,6-24患者出现频繁呕吐,复查血常规:白细胞总数10.73x10E9/L,血小板计数31x10E9/L,血红蛋白浓度93g/L。肝功:直接胆红素75umol/L,总胆红素89.8umol/L,白蛋白27.4g/L,球蛋白19.4g/L,谷草转氨酶741U/L,谷丙转氨酶166U/L,碱性磷酸酶214U/L,谷氨酰转肽酶80U/L。生化:钙1.94mmol/L,钾4.85mmol/L,尿素氮16.830mmol/L,肌酐(酶法)105umol/L,碳酸氢根(HCO3-)19.5mmol/L,尿酸921umol/L。凝血四项:凝血酶原时间24.700sec,纤维蛋白原浓度1.730g/L,活化部分凝血酶时间60.5sec。考虑药物性肝肾功能损害,停用克林霉素及阿米卡星抗细菌,停用利福平及吡嗪酰胺抗结核治疗,改用利福喷丁抗结核治疗,加强护肝、褪黄治疗,补充凝血因子纠正凝血功能异常,加用降尿酸治疗。

经停药护肝护肾后肝功能逐渐好转,热峰逐渐下降,至7-3日患者未再发热,后患者无再发热,于7-14办理出院,出院时患者神清,精神可,胃纳可,无发热,无咳嗽、咳痰,腹胀好转,无恶心、呕吐等不适,查体:面色苍白,浅表淋巴结未及肿大,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,腹软,无压痛、反跳痛,肝脾肋下未及,下肢无水肿。复查:肝功:直接胆红素26.1umol/L,总胆红素29.8umol/L,白蛋白33.8g/L,球蛋白20.4g/L,谷丙转氨酶18U/L,谷草转氨酶13U/L。血常规:白细胞总数6.15x10E9/L,血小板计数165x10E9/L,血红蛋白浓度96g/L。出院带药方案为:利福喷丁0.45g q2W,异烟肼片0.3g qd,盐酸乙胺丁醇片0.75 g qd以及优思弗、维生素B6等,嘱其院外服用,院外继续口服药物治疗,服药时间持续6个月以上,后电话随访患者服用1月药物后自行停药,已完全康复,现在江门打工。

临床思辨4:

1

为什么选择试验性抗结核?

2

试验性抗结核选取以及疗效如何评价?

3

能否有检验手段进一步提升

①试验性抗结核治疗的6种情况

1)肺结核疑似病例,按照《疑似性肺结核诊断性抗感染治疗技术指导手册》中建议的诊断性抗感染治疗方案治疗10天无效者

2)肺结核疑似病例, T-SPOT TB阳性者

3)肺结核临床诊断病例

4)FUO, T-SPOT.TB阳性者

5)多发性浆膜腔积液,初步排除结缔组织病和肿瘤或T-SPOT TB阳性者

6)出现意识障碍和/或神经、精神症状,高度怀疑结核性脑膜炎者。

②试验性抗结核的几条建议:

1)诊断性治疗有效并不能证明所拟诊断一定正确。抗痨药物中链霉素、利福平、氟喹诺酮类抗生素具有抗结核感染和抗其他细菌感染的双重作用,如果抗痨方案中包含有这些药物,即使有效,也不能绝对肯定结核病诊断正确。因此最好在试验性抗结核治疗的方案中不纳入链霉素、阿米卡星、氟唯诺酮类药物,以免误将隐匿性深部感染当做结核病而长期治疗。

2)对于试验性抗结核治疗的时间,应该不低于4-6周。对超过6周不退热的患者,也不要轻易放弃结核病的诊断,应该边继续抗结核治疗边积极寻找确诊的依据。

3)为减少药源性疾病的发生,避免使用氨基糖苷类,避免联合吡嗪酰胺

4)不建议使用抗痨药物复合制剂;

5)根据患者体重及肝功能情况调整药物剂量。

本例患者在未针对MCD使用激素情况下,患者新发出现腹胀加重,针对性进行腹腔穿刺结合腹胀、腹韧、草绿色渗出性腹水,CA125升高,腹部查体腹韧,T-SPOT弱阳性,常规抗细菌无效,遂考虑结核性腹膜炎可能性大,予诊断性抗结核后热峰下降,中间出现消化道症状、肝肾功能损害等表现,改用肝损较小的抗结核方案后肝肾功能逐渐恢复,无再发热,腹胀逐渐好转,复查彩超亦可见肝脾及淋巴结较前缩小,随访已完全康复。

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病例体会:

整体病例中患者出现多系统受累症状,曾出现多个诊断线索,甚至一度病理存在迷惑性,此时患者出现新发加重症状,再根据新出现的诊断线索进行积极取材检验,在经验与化验相结合的情况下予诊断性抗结核治疗有效。

总结感染科医师面对发热待查就是要:胆大(敢于应对),心细(细心挖掘诊断线索),面皮厚(沟通能力强,说服患者进行有创检查)。

 

始发于微信公众号: 吴阶平医学基金会肝病医学部

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2018-06-30