感染科
感染科疾病笔记与讨论
感染时空
核苷(酸)类似物序贯治疗中发生耐药一例报告

【病例摘要】
患者李某某,女,54岁,20年前发现乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,肝功能正常。5年前发现谷丙转氨酶(ALT)60 U/L,HBV-DNA 107copies/ml,即开始用拉米夫定联合干扰素抗病毒,2个月后HBV-DNA转阴,ALT恢复正常。干扰素用至9个月时因副作用明显而停药,继服拉米夫定。3年半前复查发现ALT 50 U/L,HBV-DNA 104copies/ml,3年3个月前复查HBV-DNA仍阳性,进一步查YIDD变异阳性,将拉米夫定换为国产阿德福韦酯抗病毒治疗,至1年9个月前自行停用阿德福韦酯,当时HBV-DNA 4.81×103copies/ml,1年半前复查HBV-DNA 9.62×103copies/ml,ALT 68.5 U/L,又开始服用进口阿德福韦酯。1年2个月前查HBV-DNA 1.74×103copies/ml,4个月前复查HBV-DNA 1.09×103copies/ml,1个月前复查HBV-DNA 660.57 copies/ml,5天前复查HBV-DNA 2.15×103copies/ml,为进一步诊治来我院。
入院查体:神清,精神可,皮肤粘膜无黄染,心肺无异常,腹软,肝脾肋下未及,腹水征阴性,双下肢不肿,神经系统查体无异常。
入院时化验检查:肝功示ALT 46 U/L,谷草转氨酶(AST)42 U/L,乙肝五项示乙肝表面抗原、e抗原、核心抗体阳性,血常规、凝血酶原活动度均正常,超声示弥漫性肝病表现。
【1-住院医师】
第一次查房|住院医师
患者HBsAg阳性多年,近5年肝功间断轻度异常,符合病毒性肝炎,乙型,慢性轻度诊断标准。此次入院主要是因为服用阿德福韦酯期间HBV-DNA未转阴,且有所反弹。问题:患者目前是否对阿德福韦酯产生耐药?抗病毒治疗方案是否需要调整?
【1-主治医师】
第一次查房|主治医师
患者可明确诊断为病毒性肝炎,乙型,慢性轻度。起初服用拉米夫定时HBV-DNA较快转阴,但服用至1年半时HBV-DNA又转阳性,YIDD变异阳性(表示对拉米夫定产生基因型耐药),且ALT也由正常变为轻度异常,可判断为对拉米夫定产生临床耐药。换用阿德福韦酯后HBV-DNA下降缓慢,始终未转阴,近日化验示HBV-DNA有所反弹,可进一步查HBV序列以帮助判断是否有对阿德福韦酯耐药病毒株产生。
【1-副主任医师】
第一次查房|副主任医师
HBV在体内是以准种形式存在的,在特定的环境选择压力下,适应性和复制能力强的变异株被选择性扩增,取代野生株成为优势株;停止药物选择压力后,野生株可以重新恢复为优势株。核苷(酸)类似物的作用靶点均为HBV聚合酶,当HBV长期处于药物选择压力下时,将诱发逆转录酶区产生适应性的耐药变异,或使之前存在的耐药变异株得以选择性扩增。查HBV序列看有无HBV耐药位点阳性有助于判断病毒耐药,但即使结果阴性也不能除外存在基因型耐药,因为只有当体内耐药病毒株达到一定比例时才能被检测到,小于一定比例时该检测结果仍然为阴性。是否对某种核苷(酸)类似物耐药仍然要结合患者临床表现,HBV-DNA变化情况及是否出现生化学突破等因素来综合判断。
【1-主任医师】
第一次查房|主任医师
成人患者拉米夫定治疗1年的耐药率为14%至32%,在治疗的第2、3和4年逐年升至38%,49%和66%。目前研究已发现与拉米夫定耐药有关的不同类型的突变形式包括:(1) rtM204I/V + rtL180M;(2) rtM204I;(3) rtV173L + rtL180M + rtM204V; (4) r1L80I + rtM204I;(5) rtQ215S + rtM204I/V + rtL180M;(6) rtIl69T + rtV173L + rtL180M + rtM204V;(7) rtA181T;(8) rtT184S + rtM204I/V ± rtL180M;(9) rtM204S + rtL180M,其中一部分变异是作为补偿突变可增强病毒的复制活性或耐药性,一部分变异会影响到随后的治疗选择。该患者在服用拉米夫定1年半时出现病毒学突破,伴有生化学突破,查YIDD变异阳性,可明确为对拉米夫定产生耐药。随后改用阿德福韦酯,但中间自行停药3个月,近1年半再次开始服用阿德福韦酯后HBV-DNA一直未转阴,转氨酶也一直处于轻度异常水平,HBV-DNA在降至接近转阴水平后又有所反弹,不能除外体内病毒对阿德福韦酯耐药,但也有可能是阿德福韦酯抗病毒效力不够,可查HBV-DNA序列助诊。
【2-住院医师】
第二次查房|住院医师
入院后给予一般保肝治疗,继续服用阿德福韦酯。已查HBV-DNA序列,rtA181V阳性,未检出与恩替卡韦及替诺福韦耐药相关的位点,显示HBV-DNA基因型为C型。复查HBV-DNA为1.89×103 copies/ml。患者目前是否可诊断为对阿德福韦酯耐药?下一步抗病毒方案该如何调整?
【2-主治医师】
第二次查房|主治医师
rtA181V阳性,结合HBV-DNA反弹及生化学异常可判断存在对阿德福韦酯的耐药。阿德福韦耐药在治疗第1年时较为少见(耐药率<1%),但随着治疗时间的延长耐药率逐渐上升,在治疗第2、3、4和5年时耐药率分别升至2~3%,6~11%,15~18%和29%。近年来,不断有研究数据表明拉米夫定治疗失效的患者在后续的核苷(酸)类似物治疗中,与初治患者相比更容易发生耐药。拉米夫定失效的患者接受阿德福韦酯治疗,在治疗12个月和24个月时的耐药率分别为6.4~6.5%和25~38.3%,显著高于初治患者耐药的发生率。该患者下一步抗病毒治疗可考虑联合应用2种核苷(酸)类似物,即在目前阿德福韦酯的基础上加用恩替卡韦。既往曾有对拉米夫定耐药史,应尽量避免再用此药。既往用干扰素副作用明显,也不宜考虑再用干扰素。
【2-副主任医师】
第二次查房|副主任医师
目前,在我国临床用于慢性乙型肝炎治疗的核苷(酸)类似物包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定,总体上讲,在对核苷(酸)类似物初治患者的HBV抑制效果上,恩替卡韦和替比夫定较强,拉米夫定次之,阿德福韦较弱,其中阿德福韦和恩替卡韦可作为拉米夫定耐药患者的救援治疗选择用药。恩替卡韦耐药是以拉米夫定基因型耐药为基础的,最早发现的2例恩替卡韦的变异位点分别是rtl169T + rtL180M + rtM204V + rtM250V和rtL180M + rtM204V + rtT184G + rtS202I,这些变异位点无一例外的都伴有拉米夫定的耐药变异。由于快速而强大的抗病毒能力,加上需要多个位点同时发生变异,恩替卡韦具有较高的基因耐药屏障,在初治病例中发生原发耐药的几率是很低的。HBV耐药变异发生后,可能伴随出一现病毒学突破和/或反弹,与耐药相关的基因突变称为基因型耐药;HBV耐药毒株体外试验对药物敏感性下降,称为表型耐药。此患者曾有拉米夫定耐药史,但已停用较长时间,此次检测HBV序列未检出YMDD变异位点,说明在停用拉米夫定后野生株逐渐增加,YIDD变异株逐渐减少。但不能除外体内仍存在少量YIDD变异株,所以如果经济能力许可的话,最好选择加用恩替卡韦。虽然目前存在对阿德福韦酯耐药病毒株,但恩替卡韦对此部分病毒株有抑制作用,同时患者体内可能存在的拉米夫定耐药株仍然可以被阿德福韦酯抑制,所以联用阿德福韦酯与恩替卡韦优于单用恩替卡韦(即使是1毫克/日)。
【2-主任医师】
第二次查房|主任医师
核苷(酸)类似物的耐药变异的特征包括:(1)临床上出现病毒突破和/或反弹,病情反复;(2)发生在RNA聚合酶和逆转录酶编码基因中,与使用治疗药物有关;(3)体外实验证明变异病毒对治疗药物的敏感性降低;(4)停药后病毒野生株有可能恢复为优势株。
目前在我国临床常用的口服抗HBV药物按其不同的耐药发生通路可分为核苷类似物耐药通路及核苷酸类似物耐药通路,前者包括拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定,后者为阿德福韦酯。对于已经发生耐药的患者,即使是对于序贯治疗中先后使用的2种药物的联合治疗仍然会有效,但前提联合治疗是必须选择来自不同耐药通路的药物,即选择核苷与核苷酸类似物的联合治疗。
在核苷(酸)类似物的应用过程中,如果初始阶段能迅速将病毒抑制至低水平,那么后续发生耐药的几率也就会降低。因此在初治时,应尽量选择强效且基因耐药屏障高的药物,如恩替卡韦。但在我国,很多患者由于经济原因不能承受该药物费用,故有很多患者初治时选择了拉米夫定或阿德福韦酯。从近年来我院广大门诊患者抗病毒治疗的经验来看,对于经济能力不佳的初治患者,可以考虑先联用阿德福韦与拉米夫定,待HBV-DNA转阴一段时间后再停用拉米夫定,单用阿德福韦酯,这样既可以快速降低病毒载量,也可以避免因长时间使用拉米夫定而产生病毒耐药,不失为一种既经济又有效的方法。但应注意对于老年患者及有基础肾脏疾病的患者,该方案应慎用,因为阿德福韦酯可能引起及加重肾损害。
对于拉米夫定耐药的患者,近来倾向于加药而非换药,如加用阿德福韦酯。最新数据显示阿德福韦与拉米夫定联用可以显著性降低拉米夫定失效患者阿德福韦耐药的发生率—3年的临床观察的耐药率仅为0.8%。
本病例患者曾先后长时间服用拉米夫定及阿德福韦酯,从理论上说体内可能同时有对拉米夫定及阿德福韦酯耐药的病毒株存在,而恩替卡韦对耐拉米夫定的病毒株抑制作用也会大打折扣,所以最佳方案应该是联合应用恩替卡韦与阿德福韦酯。
【3-住院医师】
【3-主治医师】
【3-副主任医师】
【3-主任医师】
【诊疗结局】
加用恩替卡韦0.5 mg/d,1个月后复查HBV-DNA为1.23×103copies/ml,2个月后复查HBV-DNA为764 copies/ml,3个月后复查HBV-DNA<500 copies/ml,ALT恢复正常。目前仍在随访中。
【经验总结】
接受序贯治疗的患者体内可以同时存在拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦耐药株。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的起点,应严格掌握适应症,全面衡量利弊,对于非活动性HBsAg携带者和处于免疫抑制状态的HBeAg阳性患者等轻微病变和预测估计其难以获得长期病毒学应答的患者不应接受核苷(酸)类似物治疗,尤其是对于年轻患者,建议从治疗起点开始选择联合治疗或低耐药率的药物。治疗过程中应每隔3~6个月检测HBV-DNA水平,如果出现病毒学突破,应首先了解患者用药的依从性,如果依从性得到确定,应进一步检测基因型耐药。另外对于病毒学无应答或应答欠佳的患者也应及时调整治疗方案。

目录
病例摘要
1-住院医师
1-主治医师
1-副主任医师
1-主任医师
2-住院医师
2-主治医师
2-副主任医师
2-主任医师
3-住院医师
3-主治医师
3-副主任医师
3-主任医师
诊疗结局
经验总结

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核苷(酸)类似物序贯治疗中发生耐药一例报告
【病例摘要】 患者李某某,女,54岁,20年前发现乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,肝功能正常。5年前发现谷丙转氨酶(ALT)60 U/L,HBV-DNA 107copies/ml,即开始用拉米夫定联合干扰素抗病毒…
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2017-10-12