感染科
感染科疾病笔记与讨论
感染时空
以肝脾肿大伴原发闭经为首发症状的肝豆状核变性一例诊断经验介绍

【病例摘要】
患者吕××,女性,18岁,学生,汉族,主因发现肝脏肿大16年,间断双下肢水肿1年入院。
患者16年前体检发现肝脏肿大,化验肝功基本正常,无明显不适,先后在多家医院就诊但均未明确肝脏肿大原因(具体诊治经过不详)。10年前体检行超声提示:肝脏肋下2.8 cm,脾厚6.2 cm,未诊治。5年前发现皮肤轻度黄染,无腹胀、恶心及呕吐,仍未诊治。1年前无明显诱因出现双下肢水肿,于当地医院就诊,化验肝功:丙氨酸氨基转移酶(ALT) 34 U/L,门冬氨酸氨基转移酶(AST) 53 U/L,白蛋白 21.7 g/L,诊为“肝功异常待查,原发性闭经”,予保肝及人血白蛋白支持治疗16天后病情好转出院。随后为进一步明确肝病病因就诊于北京协和医院,诊为“肝硬化,肝豆状核变性不除外,肝功能失代偿期,门静脉高压,脾大,肝左叶结节性质待定,原发性闭经”,予保肝治疗(具体治疗经过不详),住院期间眼科检查角膜色素环阴性。行腹部MRI提示:肝硬化,肝左内叶结节2.7 cm,恶变不除外,脾大脾静脉迂曲增粗,胆囊增大,肝右叶小囊肿可能性大,余腹部MRI平扫+动态增强未见明显异常。放射科会诊:1.肝硬化,肝内多发结节增生可能,脾静脉迂曲扩张,胆囊增大,下腔静脉肝内段局限性纤细,不排除布-加综合症。患者化验24小时尿蛋白定量0.34 g,肾内科会诊:肾脏病变轻微,因存在肾穿反指证,暂不考虑肾脏穿刺检查。患者为明确肝脏病变拟行肝脏穿刺检查,但因凝血功能异常,未行肝脏穿刺术。患者共住院36天病情好转后出院。出院后反复出现双下肢水肿,不伴腹胀,无尿量减少,无神志改变,于当地医院化验肝功提示:白蛋白减低25 g/L~29 g/L,间断予人血白蛋白治疗后双下肢水肿好转,但仍未明确肝病病因。今为进一步诊治门诊以“肝硬化”收入院。
月经史:无月经初潮。
家族史:否认肝炎家族史,否认遗传性疾病家族史。
入院查体:神志清楚,精神好。面色晦暗,皮肤巩膜轻度黄染,心音有力,心律齐,无杂音。双肺呼吸音清,未闻及干湿性罗音。腹部软,无压痛及反跳痛。肝脏肋下3 cm,剑下2 cm,质硬,无触痛。脾脏肋下6 cm,质韧,无触痛。肝区叩痛阴性,移动性浊音阴性。双下肢轻度水肿。神经反射无异常。
辅助检查:血常规(2009-9):WBC 3.5×109/L,HB 127 g/L,PLT 95×109/L;肝功能(2009-9):ALT 63 U/L,AST 72 U/L,TBIL 37 μmol/L,DBIL 17.3 μmol/L,ALB 26.3 g/L;腹部MRI(2008-11):肝硬化,肝左内叶结节,恶变不除外,脾大,脾静脉迂曲增粗,胆囊增大,肝右叶小囊肿可能性大,余腹部MRI平扫+动态增强未见明显异常。
【1-住院医师】
第一次查房住院医师:
病例特点:患者青年女性,幼年发病,慢性病程,主要表现为肝脾增大,肝功能异常,反复双下肢水肿,原发闭经。查体:面色晦暗,皮肤、巩膜轻度黄染,肝脏肋下3 cm,剑下2 cm,质硬,无触痛。脾脏肋下6 cm,质韧,无触痛。双下肢轻度水肿。神经反射无异常。化验血常规:WBC 3.5×109/L,PLT 95×109/L,肝功:ALT 63 U/L,AST 72 U/L,TBIL 37 μmol/L,DBIL 17.3 μmol/L ,腹部MRI:肝硬化,肝左内叶结节,恶变不除外,脾大,脾静脉迂曲增粗,胆囊增大,肝右叶小囊肿可能性大,余腹部MRI平扫+动态增强未见明显异常。初步诊断:肝硬化,代偿期,脾功能亢进,低蛋白血症,肝囊肿,原发性闭经。入院后完善各项化验检查:如血常规,肝功能,血生化,凝血项,病毒指标(甲肝,乙肝,丙肝,丁肝,戊肝,CMV,EBV等),自身抗体及亚型,特种蛋白,甲胎蛋白,肿瘤标志物,腹部超声,腹部CT等。予还原型谷胱甘肽等保肝治疗。
【1-主治医师】
第一次查房主治师:
患者青年女性,幼年发病,慢性病程,肝脾增大,肝损害,原发闭经为主要表现。既往外院化验各项病毒指标均为阴性,病毒性肝炎可能性不大。幼年发病考虑先天性代谢性疾病可能性大,同时应除外自身免疫性疾病。目前诊断:肝硬化,代偿期,脾功能亢进,低蛋白血症,肝囊肿,原发性闭经。入院后完善化验,建议行肝穿刺肝脏病理检查。
【1-副主任医师】
第一次查房副主任医师:
该患者幼年发病,肝脾大,肝损害,原发性闭经为主要表现。目前化验检查及影像学提示肝硬化。肝硬化的病因主要有:(1)病毒性肝炎;(2)酒精性肝病;(3)胆汁淤积;(4)肝静脉回流受阻包括布-加氏综合征、缩窄性心包炎、慢性心功能不全等;(5)药物或毒物;(6)代谢障碍;(7)营养障碍;(8)免疫紊乱;(9)血吸虫病;(10)原因不明。依据患者现有化验检查考虑工业毒物或药物、代谢障碍、免疫紊乱、原因不明因素可能大,应着重检查。建议肝脏病理检查。目前诊断:肝硬化,代偿期,脾功能亢进,低蛋白血症,肝囊肿,原发性闭经。
【1-主任医师】
第一次查房主任医师:
该患者目前依据病史、体检及化验检查诊断:肝硬化,代偿期,脾功能亢进,低蛋白血症,肝囊肿,原发性闭经。幼年发病者肝脏遗传代谢性疾病可能性大。包括:血色病、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、IV型糖原累积病、半乳糖血症、肝脏淀粉样变性等。
血色病:该病为常染色体隐性遗传病。主要由于肠粘膜缺陷导致肠道吸收铁增加,从而引起肝细胞内弥漫性过度铁沉积伴组织损伤。临床以肝硬化、肝脾肿大、关节炎、糖尿病及性功能减退为主要表现。
肝豆状核变性:该病为常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。临床表现为:震颤、强直、抽搐、构音困难、肝硬化及角膜色素环,肝脏和脑基底神经节组织内铜沉积过量。化验血浆铜蓝蛋白减少、血清铜含量下降、尿铜增加及铜过量沉积于肝脏、角膜、脑基底节。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症:该病血清蛋白电泳可见α1-球蛋白缺乏。直接检测α1-抗胰蛋白酶可确诊。成人α1-抗胰蛋白酶缺乏症常表现为无症状性肝硬化,可伴肝癌。
IV型糖原累积病:该病为罕见常染色体隐性遗传病。临床表现为肝脏肿大、消瘦、进行性肝功能损害。
半乳糖血症:该病为罕见常染色体隐性遗传病。表现为肝损害及肝硬化。病理特征为肝脏脂肪浸润和肝内胆汁淤积。
肝脏淀粉样变性:该病为多器官系统功能损害。临床突出表现为巨肝,而肝功能仅轻度异常。除化验检查外,肝脏病理检查具有重要意义。
【2-住院医师】
第二次查房住院医师:
患者入院后完善化验提示血常规:WBC 3.1×109/L,PLT 90×109/L;肝功:ALT 72 U/L,AST 79 U/L,TBIL 42 μmol/L,DBIL 22.1 μmol/L,ALB 28.3 g/L;尿常规:蛋白(++),24小时尿蛋白定量阴性;病毒指标均为阴性;自身抗体及亚型均阴性;血清铁、血清铁蛋白、铜蓝蛋白及α1-抗胰蛋白酶正常范围内;24小时尿铜定量正常范围内;血砷定量正常范围内;青霉胺试验阴性;腹部超声提示:肝硬化,肝脏多发低回声结节性质待定,门静脉狭窄,肝右叶小囊肿;肝脏穿刺病理提示:肝豆状核变性,肝硬化;盆腔CT:幼稚子宫。故患者目前诊断:肝豆状核变性,肝硬化,代偿期,脾功能亢进,低蛋白血症,肝囊肿,原发性闭经。
【2-主治医师】
第二次查房主治医师:
患者依据病理检查诊断肝豆状核变性明确。肝豆状核变性通常可根据:①发病年龄与家族史特点;②锥体外系症状,不自主运动与肌肉强直;③肝肿大,黄疸,腹腔积液;④角膜色素环;⑤病理生化指标:血铜降低,血浆铜蓝蛋白降低,尿铜增加,肝组织含铜量增加。其中 ④⑤点较为重要。本病主要需与其他原因导致的肝硬化、慢性肝炎和暴发性肝炎鉴别。肝豆状核变性的治疗:①D-青霉胺:每日1~2 g ,分4次餐前半小时口服,直至神经症状好转,角膜色素环减轻,改为维持量,每日0.75 g,长期服用,加服维生素B6每次30 mg,每日1~2次;②口服硫酸锌200 mg,每日3次,对青霉胺不能耐受的患者、肾功能不全和孕妇均可收到疗效;③低铜饮食。
【2-副主任医师】
第二次查房副主任医师:
患者肝穿刺病理检查提示肝豆状核变性,肝硬化。目前诊断:肝豆状核变性,肝硬化,代偿期,脾功能亢进,低蛋白血症,肝囊肿,原发性闭经。肝豆状核变性又称Wilson病,是常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。人群中携带者频率约为0.0110,基因频率为0.0056,发病率约为3/10万。本病在神经遗传性疾病中最为常见。该病是第13号染色体的铜转运P型ATP酶基因突变,导致铜代谢障碍,使肝脏和脑组织中有过量的铜沉积。临床表现为肝硬化、大脑基底节软化和变性、角膜色素环、伴血浆铜蓝蛋白减少和氨基酸尿。
临床表现与分型:
(一)亚临床型:一般为先证者的一级亲属,临床无症状,经铜代谢筛选检查时才发现,但超声、MRI等检查可能已有轻度异常改变。
(二)显性型 (临床表现型)
1.脑型:以脑部表现为首发症状和/或核心症状,肝脏症状不明显或较轻。 (1) 典型肝豆状核变性型:最为常见,临床特征为大多于15岁以前发病,震颤轻,肌僵直显著。(2)扭转痉挛型:大多为肝豆状核变性型未经适当治疗的晚期病例。临床特征为全身高度扭转,不能自主活动、饮食和言语,四肢关节挛缩,阵发性痛性痉挛。(3)舞蹈型或舞蹈手足徐动型:较少见,临床特征为儿童多见,以脸面不自主扭动和四肢不规则、无节律地快速舞动、伴或不伴肢端缓慢扭动为特征。(4)假性硬化型:较为常见,临床特征为大多于 20岁以后起病,全身震颤明显,肌僵直较轻。(5)精神障碍型:较少见,临床以精神障碍为首发症状和/或核心症状,而脑症状和肝症状均较轻或缺如,易误诊为精神分裂症等精神病。
2.内脏型:(1)肝型:临床表现多种多样,常见的有:青少年期发生缓慢进行性脾肿大,酷似门静脉高压症;儿童期出现原因不明的进行性肝硬化腹水。(2 )腹型:5~10岁前突然发生严重黄疸、高度腹水常伴发热,往往于1周至1个月内死亡,易误诊为“暴发性肝炎 ”。
(三)骨肌型:以骨骼症状及四肢肌肉萎缩为特征。
(四)肾型:以肾功能损害为特征等。
诊断与鉴别诊断:根据 Sternlieb标准,具备其中2项者可诊断为肝豆状核变性:(1) 神经系统的症状和体征;(2)具有肝损害的症状和临床表现;(3) 眼裂隙灯下查角膜色素环阳性;(4)血清铜蓝蛋白降低或铜氧化酶活性降低。非典型病例可根据临床表现,结合实验室铜代谢指标异常(24 h尿铜排泄增多、血清铜减少),D-青霉胺治疗有效和阳性家族史。鉴别诊断应与肝炎、肝硬化及其他锥体外系疾病相鉴别。
治疗:
(一)低铜饮食:含铜高的食物如贝类海产品,动物内脏,坚果,蘑菇,可可及巧克力等应限制。每日铜摄入量低于1.5 mg。
(二) 药物治疗:
1.青霉胺(Penicillamine,PCA):首次服药前应先做青霉素皮试,阴性后服用。常用量:成人1 000~2 000 mg/d,儿童为20~30 mg/(kg·d),分 3~4次口服。缺点是副反应较多,长期服用可产生免疫复合体肾病、红斑狼疮等免疫性疾病和骨髓抑制。
2.二巯基丁二钠(Sodium Dimecaptosuccinate,Na-DMS)和二巯基丁二酸(Meso-2,3-Dimercaptosuccinic Acid,DMSA)。常用量:DMSA口服成人1. 5~3. 0 g/d,分 2~3次服用;Na-DMS 1.0 g溶于10%葡萄糖液中缓慢静脉推注,每日1~2次,5~7 d为1个疗程,每阶段治疗可注射6~8个疗程。每2个疗程间休息2~3 d。副反应:恶心、呕吐、食欲不振,Na -DMS可引起鼻出血、牙龈出血等。
3.二巯基丙磺酸钠 (Sodium Dimercaptosulphonate, DMPS):DMPS是前苏联学者于1954年合成的巯基金属络合剂。它为二巯基丙醇(BAL)的磺酸钠盐。DMPS是目前排铜效果最好的络合剂之一,而且副作用相对较少,是治疗肝豆状核变性最有前途的药物之一。DMPS肌肉注射或静脉注射后,血药浓度迅速达高峰, 5~6 小时大部分排出,在体内主要先氧化为不完全氧化物,仍然具有巯基,有继续络合铜离子的作用,然后进一步氧化成四硫化合物从肾脏排出,故排铜作用强。剂量及用法:常规剂量为成人1.0~1.5 g,每日1次,儿童20 mg/(kg·d),溶于5%葡萄糖500 ml中静脉滴注,每日1次,连续6天为1个疗程,中间休息2 天,共用8~12个疗程;也有采用冲击疗法。每 2个疗程间歇2~4d,间歇期给予葡萄糖酸锌口服治疗。副反应及处理:DMPS副反应较BAL等其他驱铜药少,如胃肠道反应、过敏反应、一过性白细胞减少等。另外,DMPS对锌的络合也较强,故治疗过程中应同时注意补锌。
4.三乙烯2羟化四甲胺 (Triethylene Tetramine Dihydrochloride, TETA):又名曲恩汀(trientine),与依地酸二钠钙EDTA为同一类制剂。1982年美国食品与药物管理局指定其为不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。TETA为一种白色粉末,易溶于水,口服易吸收。TETA排铜效果较高,副反应相对较少,缺点是价格昂贵,难于推广。用法:成人400~800 mg,每日3次,饭前服用。本药副反应少,少数患者可见腹痛、皮疹、狼疮性肾炎等。
5.锌剂:目前常用的口服锌剂有葡萄糖酸锌,锌剂的副反应主要是胃肠道反应,主要见于服用硫酸锌的患者。葡萄糖酸锌反应轻,发生率低。
6.钼剂:四硫钼酸胺(Tetrathromolybdate, TM),作用机制主要有:TM在肠黏膜中形成钼与白蛋白的复合物,后者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出TM限制肠黏膜对铜的吸收。TM的副作用较少,主要是胃肠道反应,极少数病例可发生骨髓抑制。
(三)外科治疗:脾切除术,肝移植,基因治疗和肝细胞移植治疗及干细胞移植治疗等。
【2-主任医师】
第二次查房主任医师:
肝豆状核变性首发症状与误诊原因分析:一.神经精神症状:发生机制:铜在脑组织内沉积的最常见部位为壳核,其次为苍白球、尾状核、丘脑、红核、小脑、大脑皮层、脑桥等处,大脑皮层以灰质为著,故肝豆状核变性患者神经系统症状多以锥体外系症状为主。临床不乏以癫痫发作为首发症状者,鉴于额叶是肝豆状核变性的易受损部位,又是精神运动性癫痫的病变部位之一,考虑癫痫可能由额叶病变所致。临床表现:绝大多数患者以神经系统表现为首发症状,以神经症状起病者平均年龄19岁,少数可推迟至成年期。神经系统早期症状主要是构语困难、动作笨拙或不自主运动、表情呆板、吞咽困难、发作性头晕、肌张力改变、肢体无力、发育迟缓等,有的患者以癫痫发作为首要表现。脑电图检查无特异性改变,颅脑 CT检查在初期可无异常,以后可见豆状核、尾状核等部位对称性低密度灶,病情严重者可见脑室扩大、弥漫性脑萎缩。诊断提示:临床上儿童或青少年患者出现不明原因的锥体外系症状、认知功能障碍、智力水平下降等症状时应注意肝豆状核变性的可能性,同时伴有肝功能异常者更应高度怀疑。裂隙灯下观察有无角膜色素环,血清铜蓝蛋白、血铜、24尿铜测定均为灵敏度和特异性较高的早期诊断指标,头颅 CT和 MR I亦有重要诊断价值。MR I检查较 CT检查敏感。肝脏损害:发生机制:肝豆状核变性是一个多系统器官受累的疾病,肝脏为首先受累的脏器,小于18岁发病者以肝损害为首发表现者占 70.0%,该病早期大多表现为慢性肝病,随着年龄增加神经精神改变渐增。肝脏与神经系统不是同时受损,肝脏损害往往早于神经系统损害多年。铜的细胞毒作用使肝细胞早期呈脂肪变性,以后肝细胞坏死,肝脏缩小变硬。临床表现:临床表现开始为一般肝炎症状,隐性或显性黄疸,常可暂时自行缓解,肝脏肿大,质地常较硬,超声显示脂肪非均匀浸润。以后出现四肢水肿,腹水,脾大,脾功能亢进,门脉高压症,少数病例可因食道静脉破裂出血而就诊。病程急剧者可因急性肝细胞坏死在 1~3周内死于急性肝功能衰竭。诊断提示:由于我国是病毒性肝炎特别是乙型病毒性肝炎高发区,出现肝病症状的患者大部分与肝炎病毒感染有关,而肝豆状核变性传统归属于神经系统疾病,使临床医生往往忽略了以肝病症状为首发表现的肝豆状核变性。我们认为下列情况应考虑本病:①不明原因的肝损害,表现为亚急性肝炎、迁移性肝炎或肝硬化,尤其是儿童;②不明原因的脾大或脾功能亢进;③不明原因的黄疸、水肿、肝功能损害;④超声显示肝脏脂肪非均匀浸润或弥漫性光点增强、脾大者,特别是肝炎病毒血清标志物阴性,伴随溶血、肾脏病变、神经系统症状、骨骼病变,均应想到肝豆状核变性。溶血性贫血:发生机制:由于铜对红细胞的直接损伤造成血管内溶血,当铜在肝内沉积达到一定量时,肝细胞大量破坏,细胞内的铜大量释放入血,血清铜及红细胞内铜随之升高,红细胞内过氧化作用增强,变性的血红蛋白使红细胞僵硬易被破坏引起溶血。此外,铜代谢的异常可能影响铁代谢而导致缺铁性贫血,或因多系统的侵犯出现鼻出血、血尿等致慢性失血性贫血,这些均可导致脾功能亢进,造成继发性血管外溶血。临床表现:肝豆状核变性的溶血多为一过性,但可反复发生,严重者起病初即表现为溶血危象,可因合并爆发性肝功能衰竭而死亡。肝豆状核变性所致溶血性贫血往往发生较早,与肝病同时或先后发生,可与其他症状同时存在,也可单独发生。主要表现为进行性贫血、黄疸、茶色尿等,伴或不伴肝脏和神经系统症状,角膜色素环多为阳性。同时多伴有肝功能损害,如转氨酶升高,白蛋白降低,肝大且质硬,超声呈弥漫性肝损害,脾大相对较轻,血清胆红素双相升高。诊断提示:溶血性贫血在肝豆状核变性病程中并不少见,有时是唯一表现,可能是儿童肝豆状核变性的早期诊断重要线索。肝豆状核变性的溶血有其特点,只要注意到在溶血的同时还有肝功能损害,在排除其他原因所致溶血后,应想到肝豆状核变性的可能。骨骼及肌肉损害:发生机制:肝豆状核变性以骨骼、肌肉损害为首发症状者是一种特殊类型,临床称肝豆状核变性骨-肌型,确切机制尚不明了,推测有以下可能:①铜中毒:过量的铜沉积于骨骼、骨膜,抑制或干扰滑膜代谢,而导致骨破坏。②骨代谢障碍:肝豆状核变性由于铜代谢障碍,铜沉积于肾近曲小管上皮细胞内,引起肾小管功能紊乱,造成尿中排出骨骼衍化而来的多肽过多或高尿钙症等。肝豆状核变性骨关节损害并非由铜直接沉积骨骼单一因素所致,而可能系骨代谢异常所引起,或综合机制所致。临床表现:可表现为四肢关节疼痛、红肿、膝内外翻、病理性骨折及肌肉疼痛。对不明原因的骨关节酸痛、 畸形及肌萎缩的青少年应想到肝豆状核变性所致骨关节损害的可能。其他首发症状:消化道症状:因肝豆状核变性致肝脏损害最多见,部分患者恶心、腹痛等消化道症状突出,甚至突发上消化道出血,而黄疸等肝脏症状不明显,辗转数年误诊为消化道疾病,神经损害可能存在较久但不甚明显。泌尿系疾病:肝豆状核变性以泌尿系疾病为首发症状者不多见,本病肾脏受累多为铜离子沉积于近端肾小管上皮,远端肾小管和肾小球囊也可受损。主要表现为肾小管重吸收障碍,出现氨基酸尿、糖尿,少数以血尿、少尿、水肿为首发。因高尿钙症可出现在肝脏及神经系统症状之前,故对于原因不明的高尿钙症致非肾小球性血尿,不明原因肾损害伴肝脏病变时,均要考虑本病可能。少见症状:肝豆状核变性少见症状有心脏症状、呼吸困难、月经失调、眼肌痉挛、视网膜变性等,和靶器官损害有关。
【3-住院医师】

【3-主治医师】

【3-副主任医师】

【3-主任医师】

【诊疗结局】
患者病理检查诊断肝豆状核变性后又进一步行ATP7B基因检测,结果提示exon 12  AGA-AAA, Arg952Lys(异常,A/G杂合),exon 16  GTC-GCC,Val 1140 Ala(异常,T/C杂合),支持肝豆状核变性诊断。予低铜饮食,青霉胺、锌剂及维生素B6治疗,病情好转出院。
【经验总结】
幼年发病,肝脾肿大,肝功异常,肾脏损害,原发闭经患者应除外肝豆状核变性。某些肝豆状核变性患者临床表现并不典型,化验血清铜、血浆铜蓝蛋白无特异表现,眼科检查角膜色素环阴性,给诊断带来困难。肝穿刺病理检查及ATP7B基因检测有助于该病诊断。
目录
病例摘要
1-住院医师
1-主治医师
1-副主任医师
1-主任医师
2-住院医师
2-主治医师
2-副主任医师
2-主任医师
3-住院医师
3-主治医师
3-副主任医师
3-主任医师
诊疗结局
经验总结

赞赏
首页 » 疾病讨论 » 以肝脾肿大伴原发闭经为首发症状的肝豆状核变性一例诊断经验介绍

发表评论

textsms
account_circle
email

感染时空

以肝脾肿大伴原发闭经为首发症状的肝豆状核变性一例诊断经验介绍
【病例摘要】 患者吕××,女性,18岁,学生,汉族,主因发现肝脏肿大16年,间断双下肢水肿1年入院。 患者16年前体检发现肝脏肿大,化验肝功基本正常,无明显不适,先后在多家医院就诊但…
扫描二维码继续阅读
2017-11-21