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EASL:2016 抗丙肝治疗最新推荐

欧洲肝病协会(EASL)组织本领域的专家,综合目前丙型肝炎病毒(HCV)研究的新进展,在 2016 年 9 月的 Journal of Hepatology 杂志发布抗 HCV 治疗推荐意见。旨在帮助临床医师和 HCV 感染者在疾病的诊治过程中做出最佳的选择。

 

依据 GRADE 分级标准,本推荐意见中的证据分为 高(A)、中(B)、低(C)三个等级,推荐强度分为强推荐(1)和弱推荐(2)两个级别。

 

HCV 感染的诊断和筛查

检测 HCV 抗体是目前筛查、诊断 HCV 感染的一线方法。处于急性感染期或免疫功能低下的患者,可检测 HCV-RNA(A1)。

HCV 抗体阳性者,建议通过高敏方法(最低检测下限 ≤ 15 IU/ml)检测 HCV-RNA。HCV 抗体阳性,HCV-RNA 阴性者建议 3 个月后复查(A1)。

缺乏 HCV-RNA 检测条件时,HCV 核心抗原可以做为替代指标,但其反映 HCV 复制的敏感性稍弱(A1)。

根据本地区 HCV 感染的流行病学情况制定具体的筛查计划,最好纳入政府工作部署(A1)。

利用血浆、血清、指血或唾液标本进行快速检测(RDT)可以替代传统的酶免检测方法,从而提高 HCV 感染的筛查范围(A1)。

HCV 感染的治疗目标和终点

抗 HCV 治疗的目标是治愈丙肝病毒感染,阻止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、肝癌、严重的肝外表现及死亡(A1)。

治疗的终点是患者在停药 12 周和(或)24 周后,通过高敏检测方法血液中仍无法检测到 HCV-RNA(A1)。

对于已出现肝纤维化进展和肝硬化的患者,HCV 的清除能够降低失代偿肝硬化及肝癌(HCC)的风险,但无法做到完全避免 HCC 的发生,因此仍需长期监测(A1)。

抗 HCV 治疗前的评估

明确 HCV 感染与肝脏损害的因果关系。判断是否存在影响肝脏功能其它因素(如:HBV、HIV、饮酒等),并采取相应的干预措施(A1)。

评估肝脏疾病的严重程度,尤其对于肝硬化患者至关重要,这关系到治疗方案的选择及治疗后的监测(A1)。可以通过无创检查评估肝纤维化程度,而对于病因不确定的患者仍需肝脏穿刺检查(A1)。

评估患者心脏及肾脏功能状态(A1)。

建议在治疗前利用高敏方法定量检测 HCV-RNA 含量以及 HCV 基因分型(A1)。不推荐全面检测 HCV 耐药情况(B1)。

抗 HCV 治疗的适应人群

HCV 导致的慢性肝病,无论处于代偿期还是失代偿期,初治还是经治患者均需纳入治疗范围(A1)。

优先治疗人群:重度肝纤维化或肝硬化(METAVIR 评分 F2、F3 或 F4)、包括失代偿期(Child-PughB 级或 C 级)肝硬化患者、具有临床显著 HCV 感染肝外表现者(HCV 相关性混合性冷球蛋白血症及其导致的系统性血管炎、HCV 免疫复合物相关性肾病和非霍奇金 B 细胞淋巴瘤)、肝移植后 HCV 复发的患者以及具有传播 HCV 风险的人群(如活跃的静脉吸毒者、具有高危性习惯的男男性行为者、有生育愿望的育龄期女性、血透患者、囚犯)(A1)。

失代偿期肝硬化患者,有肝移植指征且 MELD 评分 ≥ 18~20,可在移植后给予抗 HCV 治疗。但如果等待移植时间大于 6 个月,可考虑在移植前开始治疗(B1)。非肝病所致的终末期患者不推荐抗 HCV 治疗(B2)。

目前欧洲已批准 Sofosbuvir、Sofosbuvir/ledipasvir、Sofosbuvir/velpatasvir、Paritaprevir/ombitasvir、ritonavir、Daclatasvir 等多款直接抗病毒药物(DAAs)进入临床治疗。

在使用 HCV DAAs 药物之前,需要注意药物之间的相互作用及禁忌。例如: Sofosbuvir 禁用于正在服用胺碘酮的患者,对于肾功能不全(eGFR <30 ml/min/1.73 m2) 患者也需谨慎。

具体药物之间的相互作用风险,可关注网站 www.hep-druginteractions.org 信息(A1)。

慢性丙型肝炎及代偿期肝硬化患者的治疗推荐

目前,无干扰素方案是非肝硬化或处于代偿期(Child-PughA 级)肝硬化的 HCV 单独感染者或合并 HIV 共同感染者的最优选择(A1)。

其中 Sofosbuvir/velpatasvir 及 Sofosbuvir + daclatasvir 组合方案适用于 HCV 各基因型感染者的治疗。

Sofosbuvir/velpatasvir 组合除对基因 3 型的经治患者需 12 周加利巴韦林或者 24 周不加利巴韦林外,其余各基因型的治疗只需 12 周不加用利巴韦林。

Sofosbuvir + daclatasvir 组合对于 1a 型、3 型、4 型、5/6 型的经治患者疗程需要 12 周加利巴韦林或者 24 周不加利巴韦林。

重症肝病患者及肝移植术后的治疗推荐

无干扰素方案是治疗失代偿肝硬化(Child-PughB/C 级)HCV 单独感染者或合并 HIV 共同感染者及肝移植后患者的唯一选择(A1)。

鉴于高浓度药物的毒副作用,蛋白酶抑制剂不适用于失代偿肝硬化(Child-PughB/C 级)患者(A1)。该类人群可选择 Sofosbuvir 联合 NS5A 抑制剂如 velpatasvir 或 daclatasvir。

伴有 HCC 的待移植患者,有抗病毒指征时应尽早开始抗病毒治疗(B1)。

所有移植后 HCV 复发的患者均应考虑抗病毒治疗(A1)。治疗宜在移植稳定后尽早开始(一般在移植后 3 个月)(A1)。

DAAs 在治疗失代偿期肝硬化患者中的安全性评估仍待完善,因此,密切的临床观察及反复实验室检测很有必要(B1)。

特殊人群的治疗

合并 HBV 感染者与单独 HCV 感染者治疗方案相同。如有抗 HBV 指征者可同时服用核苷类药物治疗(B1)。

轻、中度肾损害(eGFR ≥ 30 ml/min/1.73m2)的 HCV 感染者不需要调整 DAAs 剂量,但需密切监测(A1)。重度肾损害(eGFR <30 ml/min/1.73m2)及血液透析的终末期肾病患者需要在专科治疗,并密切监测(B1)。

将 DAAs 疗程延长至 24 周,肝硬化及不耐受利巴韦林的患者可能会获益(B1)。

建议终末期肾病患者根据具体情况在移植前、后评估风险与收益(B2)。

已接受实质器官移植(肾脏、心脏、胰腺等)的患者,如果预期寿命大于 1 年,建议在移植术后抗 HCV 治疗(A1)。

静脉吸毒者应该定期检测抗-HCV 抗体,如果为阴性,每年检测 1 次(A1)。建议为该人群提供相关咨询服务,如果有肝病进展的证据,需戒酒、戒毒(A1)。吸毒者的抗 HCV 方案与非吸毒者相同,治疗过程中不需要调整美沙酮及丁丙诺啡剂量,但需监测阿片类药物的毒性反应(B1)。

伴或不伴有血红蛋白疾病的患者,抗 HCV 指征及治疗方案并无差异(A1)。该类患者应给予无干扰素方案治疗且不加用利巴韦林(B1)。如必须加用利巴韦林时,需严密监测,并做好输血准备(B2)。

伴或不伴有出血性疾病患者的抗 HCV 治疗指征相同(A1)。

治疗过程中的监测

建议使用高敏检测方法,对治疗期间和治疗后的 HCV-RNA 水平进行监测(A1)。不能进行 HCV-RNA 检测时, HCV 核心抗原可作为替代指标(A1)。

建议接受无干扰素方案治疗的患者,在治疗前,治疗后 2 周、4 周,治疗结束时及治疗结束后 12 周、24 周检测 HCV-RNA 水平(A2)。

对于接受无干扰素方案治疗的患者,每次就诊时,均应评估其临床副作用(A1)。

接受利巴韦林治疗的患者,建议在治疗的第 2、4 周,然后每隔 4~8 周,评估血液方面的不良反应(A1)。

建议在治疗的第 4、8、12 周及 24 周(患者疗程为 24 周时)及治疗后 12 或 24 周时检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)浓度(A1)。

应用利巴韦林治疗期间及治疗结束 6 个月内,育龄期女性和(或)男伴均需避孕(A1)。

在治疗期间,建议对治疗其它疾病的药物毒性以及可能的药物之间相互作用进行监测(A1)。

当血红蛋白浓度小于 10 g/dl 时,将利巴韦林的剂量下调 200 mg,血红蛋白浓度小于 8.5 g/dl,停止服用利巴韦林(A1)。当 ALT 浓度大于正常值上限 10 倍,应该立即停止治疗(A1)。

任何部位发生的严重细菌感染,无论白细胞计数多少,尤其对于失代偿期肝硬化患者,应该立即停止治疗(A1)。

出现不明原因的严重不良事件,应该停止治疗(B2)。

患者治疗后的随访

获得持续病毒应答(SVR)的无肝硬化患者,建议治疗后 48 周时复查 ALT 和 HCV RNA,如果 ALT 正常,HCV RNA 阴性,可结束随访(A1)。

处于进展期纤维化(F3)和肝硬化患者即使获得 SVR,也应该每 6 个月通过超声监测 HCC(A1)。

聚乙二醇 IFN-α和利巴韦林联合治疗失败的患者,必须根据 HCV 基因型选择 DAAs 药物再治疗(A1)。

已使用包含 DAA 药物方案治疗失败的患者,如果无纤维化或者为轻、中度纤维化(METAVIR 评分为 F0~F2)时,可给予无干扰素联合利巴韦林,再治疗 12 周。 而显著肝纤维化(F3)或肝硬化患者,需联合利巴韦林,再治疗 24 周(B1)。

未治疗和治疗失败的患者可定期随访。每 1~2 年利用无创方法评估肝纤维化进展(A1)。

急性丙型肝炎的治疗

急性丙型肝炎患者可给予 Sofosbuvir/velpatasvir 或 Sofosbuvir + daclatasvir 联合治疗 8 周,不加用利巴韦林(B1)。

合并 HIV 感染和(或)基线 HCV RNA 水平大于 100 万 IU/ml(6.0 log IU/ml)的患者疗程为 12 周(B2)。

治疗后 12、24 周时评估 SVR 情况。不推荐抗 HCV 治疗作为暴露后的预防措施(B1)。

此外,一些新的抗 HCV 治疗方案正在验证阶段,预计未来两年内将逐步进入临床,因此该指南意见会实时更新。

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2018-06-15