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抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议

本文原载于《中华结核和呼吸杂志》2013年第10期
在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应,其中以抗结核药所致药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)最为多见,危害性最大,也是我国DILI的常见类型之一,轻者表现为一过性转氨酶升高,重者可致肝衰竭,甚至危及生命,部分患者因此不得不中止抗结核治疗,从而影响结核病的治疗效果,临床医生应高度重视这个问题。目前,国内外尚缺乏统一的抗结核药所致DILI诊断标准和处理指南,为提高广大临床医生对抗结核药所致DILI的认识及其处理水平,经多次召开专题研讨会,并邀请结核病、肝病和药物学等多学科专家进行反复讨论与修改,形成了本建议。
一、抗结核药所致DILI的定义抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。可以表现为无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高,也可呈急性肝炎表现,甚至发生暴发性肝细胞坏死,少数患者可表现为慢性肝炎。血清生化检测显示:ALT>2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素>2倍ULN;或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高,且至少1项>2倍ULN。
二、抗结核药所致DILI的发生率各国报道的抗结核药所致DILI发生率不同,这种差别可能与种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关。总体上看,印度的抗结核药所致DILI发生率较高(8%~10%);西方国家较低,美国<1%,英国为4%,巴塞罗那为3.3%,土耳其为0.8%~18.0%;我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性研究,观察4304例在现代结核病控制策略下治疗的肺结核患者,其中106例发生抗结核药所致DILI,累积发生率为2.55%,采用标准人群的年龄和性别矫正后,发生率分别为2.58%和2.42%。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等发生DILI的频率较高,氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI的频率较低,氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道。
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素明确危险因素可以预防和早期发现DILI。世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同,但是老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良和人免疫缺陷病毒(HIV)感染等是其共同的危险因素。(1)老年人:普遍认为,高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一,可能与营养不良、药物代谢功能减退有关;(2)酗酒:大量饮酒无疑会导致或加重DILI,饮酒量越大,发生DILI的风险越高,其发生频率可增高2~4倍;(3)合并肝炎:乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病,这类患者也是结核病易感人群。中国人乙型肝炎病毒(HBV)感染率较高,HBV感染相关严重肝病的发病率也较高,这也可能是发生DILI最重要的危险因素。结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素,这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍;(4)营养不良:营养不良或低蛋白血症易导致DILI;(5)HIV感染:HIV感染者极易合并结核病,HIV感染病例抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%,黄疸发生率为0%~7%;(6)遗传易感性因素:①乙酰化状态:慢乙酰化个体易发生DILI,发生率明显高于快乙酰化型,且易发生严重DILI;②基因多态性:N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关。
四、抗结核药所致DILI的发生机制抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚,总体来看,其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制:(1)药物所产生的代谢物(初级化合物)对肝脏的直接毒性作用,即可预见性DILI,其特点为剂量依赖性,个体发生率高,以急性损伤为主,由于肝动脉远端区域的代谢最丰富,而抗氧化和解毒能力最弱,所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域,形成带状肝细胞坏死;(2)特异质性肝损伤,即不可预见性DILI,这是DILI的主要机制,属于超敏反应,大多无剂量依赖特点,个体发生率较低,可致肝细胞损伤和(或)胆汁淤积。与可预见性DILI的区别为,肝实质内细胞坏死常均匀分布于各肝小叶,而非带状区域性分布。由于是超敏反应,药物或代谢产物可以是自由基,通过脂质过氧化的过程直接损害肝脏;也可以与体内蛋白质共价结合,形成全抗原(药物或代谢产物为半抗原),激发抗体依赖的细胞毒性反应和T细胞超敏反应。产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性,也可以为获得性,获得性特异质反应常与药物生物转化通路有关,伴有肝毒性代谢产物的合成增加及解毒过程减缓。特异质反应一般都有长短不一的潜伏期,但再次用药后潜伏期缩短至数日甚至更短。
五、抗结核药所致DILI的临床分型DILI可分为急性和慢性,其中抗结核药所致DILI中绝大多数为急性。根据用药后血清酶升高的特点,可将急性DILI分为3种类型:(1)肝细胞损伤型:该类型最多见,且发生肝衰竭的概率最高。患者主要表现为ALT显著升高,通常先于总胆红素和ALP升高,临床诊断标准为:血清ALT≥2倍ULN,且ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5。临床表现不典型,可伴有过敏症状。如合并胆红素升高,则预后不佳(病死率超过10%)或需要肝移植。(2)胆汁淤积型:该类型的预后相对较好,很少发生肝硬化。患者主要表现为血清ALP水平升高,且先于ALT升高,或者ALP升高幅度较ALT升高更明显,临床诊断标准:血清ALP≥2倍ULN,血清ALT正常;或血清ALT/ALP升高倍数比值≤2。(3)混合型:患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高,且ALT≥2倍ULN,ALT/ALP升高倍数比值为2~5。
六、抗结核药所致DILI的临床表现抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性,可以为无症状性肝酶增高,也可以有肝炎样表现甚至肝衰竭,多发生在用药后1周至3个月内,分别在1~2周和2个月左右出现高峰期,其表现形式有以下几种。
1.肝适应性反应:患者在接触某些抗结核药物后触发了肝适应性应答反应,部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活,肝细胞增殖并出现保护性适应反应,出现一过性转氨酶升高,肝脏生化指标轻度异常,ALT为2~3倍ULN,无临床症状。
2.急性肝炎或肝细胞损伤:患者的肝细胞损伤进一步加重,并出现急性肝炎的临床表现,轻者表现为上腹部不适、恶心和厌食等消化道症状,重者除消化道症状(如腹胀、肝区疼痛、食欲不振和呕吐)外还伴有全身症状,如发热、乏力等,如有胆红素增高,则表现为皮肤、巩膜黄染,尿色加深等。可出现肝区压痛、肝脏增大等体征。实验室检查ALT增高2倍以上,可有胆红素增高。
3.急性胆汁淤积表现:轻者主要有腹胀、食欲不振和恶心等症状,重者的临床表现和实验室检查与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似,主要有发热、黄疸、上腹部疼痛、皮肤瘙痒、尿色深黄,甚至出现脂肪泻。可出现右上腹压痛及肝脾肿大等体征。血清ALT轻度增高,结合胆红素明显增高。
4.超敏反应性肝损伤:部分抗结核药物可引发机体的超敏反应,继而出现肝损伤,患者除有肝损伤的临床表现外,还可出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等过敏症状,严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等,实验室检查通常可发现嗜酸粒细胞增多,并可检测到抗药物抗体。
5.急性和亚急性肝功能衰竭:患者的病情进展迅速,且与使用抗结核药物的数量和剂量无关,尤其是用药前已有肝损伤或过敏者,再次用药时易出现肝功能衰竭,因多器官受累,病死率较高。主要表现为:(1)黄疸:皮肤和黏膜深度黄染,尿色深黄,并进行性加重;(2)腹水:患者的白蛋白持续下降,出现低蛋白血症,继而出现腹水;(3)出血:凝血功能障碍,可出现黏膜、皮下和消化道出血,重者可合并颅内出血和弥漫性血管内凝血,实验室检查发现凝血酶原时间延长、血小板减少和凝血因子降低,其中凝血酶原时间可作为监测肝功能变化的指标;(4)肝性脑病:早期表现为性格改变,如情绪激动、谵妄和嗜睡等,以后可出现扑翼样震颤、阵发性抽搐,继而进入昏迷;神经系统检查可发现病理反射阳性;(5)肾功能不全:患者的血清肌酐水平持续升高,出现少尿或无尿。
七、抗结核药所致DILI的诊断(一)诊断依据抗结核药所致DILI的诊断主要是排除性诊断,其临床分析思路如下。1.了解所使用的抗结核药物、既往用药肝损伤史、药物过敏史、过敏性疾病史及其他相关危险因素。
2.掌握肝脏血清学指标改变的时序特征:通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月,停药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常;再次服用该药后上述生化指标又明显异常(称为再用药反应阳性),这是评价DILI相关性的诊断依据,但应注意的是,再用可疑肝毒性药物是有害的,应谨慎。
3.熟悉肝损伤的临床表现:具有肝损伤的临床症状与体征,如合并超敏反应的临床表现则更支持DILI的诊断。
4.了解有无基础肝脏疾病:应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒史。通过多种检查手段,了解肝炎病毒(包括各型肝炎病毒)感染、巨细胞病毒和EB病毒感染、胆道疾病、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或环境化学物质暴露等,这些基础疾病可能增加抗结核药所致DILI的概率或加重肝损伤。
5.辅助检查指标:(1)肝脏生化指标检查:ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具特异性,因此是诊断DILI的主要指标;ALP和总胆红素是诊断胆汁淤积的指标,也是肝功能损害的次要指标;γ-谷氨酰转肽酶在急性DILI时轻度增高,如其长期增高不降则有慢性化的可能;白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长,表明肝脏储备功能减退,这是肝功能严重损伤的表现,说明预后欠佳。(2)影像学检查:包括超声检查和放射学检查,以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病。(3)病毒学检查:包括各型病毒性肝炎血清标志物,或病毒基因检测等。(4)自身抗体:自身抗体阳性不仅表示自身免疫功能异常,还能提示自身免疫性肝病。(5)其他实验室检查:嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性DILI的辅助指标,淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤。
(二)诊断标准1.确诊病例:(1)发生时间:与DILI发病规律相一致,初次用抗结核药物后,多数肝损伤发生在5 d至2个月,有特异质反应者可发生在5 d以内。(2)临床过程:停药后异常肝脏生化指标迅速恢复,肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8 d内下降>50%为高度提示,在30 d内下降≥50%为重要提示;胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180 d内下降≥50%为重要提示。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药反应阳性:有再次用药后肝损伤复发史,肝酶活性水平升高≥2倍ULN。符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项,或前3项中有2项符合,加上第(4)项,均可确诊为抗结核药所致DILI。
2.疑似病例:(1)用药与肝损伤之间存在合理的时序关系,但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态;(2)用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平,但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例,建议采用1993年修订的国际共识意见的Roussel Uclaf Causality评分表(RUCAM)进行量化评估。
RUCAM简化评分系统:(1)药物治疗与发生肝损伤的时间:初次治疗5~90 d,后续治疗1~15 d(+2分);初次治疗<5 d或>90 d,后续治疗>15 d(+1分);停药时间≤15 d(+1分)。(2)撤药反应:停药后8 d内ALT从峰值下降≥50%(+3分),停药后30 d内ALT从峰值下降≥50%(+2分),停药30 d后ALT从峰值下降≥50%(0分),停药30 d后ALT峰值下降<50%(-2分)。(3)危险因素:饮酒或妊娠(+1分),无饮酒或妊娠(0分),年龄≥55岁(+1分),年龄<55岁(0分)。(4)伴随用药:伴随用药的肝毒性不明确,但发病时间符合(-1分);已知伴随用药的肝毒性,且与发病时间符合(-2分);有伴随用药致肝损伤的证据,如再用药反应等(-3分)。(5)除外其他非药物因素。(6)主要因素:甲、乙或丙型病毒性肝炎,胆道阻塞,酒精性肝病,近期有血压急剧下降史;其他因素:原发病的并发症,巨细胞、EB或疱疹病毒感染。评分:除外上述所有因素(+2分),除外上述6个主要因素(+1分),可除外4~5个主要因素(0分),除外4个以下主要因素(-2分),高度可能为非药物因素(-3分)。(7)药物肝毒性已知情况:在说明书中已注明(+2分);曾有报道,但在说明书中未注明(+1分);无相关报告(0分)。(8)再用药反应:再用药后ALT升高>2倍ULN(+2分)为阳性;再用药后ALT升高>2倍ULN,同时合并使用其他药物(+1分)为可疑阳性;再用药后ALT升高<2倍ULN(-1分)为阴性。将所有得分相加,>8分为极有可能,6~8分为很可能有关,3~5分为可能有关,1~2分为可能无关,≤0分为无关。
(三)鉴别诊断抗结核药所致DILI需与病毒性肝炎、巨细胞病毒感染、EB病毒感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸虫性肝病等进行鉴别。
八、抗结核药所致DILI的处理一旦在抗结核治疗过程中出现肝功能损伤,正确的处理既能及时纠正肝功能异常、逆转肝功能损伤,也能及时调整抗结核方案,保证患者抗结核治疗的顺利完成,有助于提高抗结核治疗的完成率和治愈率,防止耐药结核病的发生。然而,由于抗结核药所致DILI的发生机制、临床类型及临床表现相当复杂,加之抗结核治疗的疗程长,所用药物种类较多,给临床处理带来很大难度。同时,不同专家对肝损伤的处理可能有不同看法,因此,本建议仅介绍原则性问题的处理,供临床医生参考。
(一)处理原则1.治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。
2.仅ALT<3倍ULN,无明显症状,无黄疸,可在密切观察下保肝治疗,并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。
3.ALT≥3倍ULN,或总胆红素≥2倍ULN,应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物,保肝治疗,密切观察。
4.ALT≥5倍ULN,或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状,或总胆红素≥3倍ULN,应立即停用所有抗结核药物,积极保肝治疗,严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施,有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。
(二)抗结核药所致DILI的预防抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一,有效的预防可减少DILI的发生。
1.抗结核治疗前应详细询问既往用药史,有无酗酒史和肝病史等,同时应进行较全面的检查,包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等,必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。
2.有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物,尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。
3.在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化:(1)有高危因素者:前2个月每1~2周监测肝功能1次,此后若肝功能正常可每月监测1~2次;(2)无高危因素者:每月监测肝功能1次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生抗结核药所致DILI后,根据肝功能损伤程度每周监测肝功能1~2次。
4.应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物。
5.对合并慢性乙型肝炎的患者,如具有抗病毒治疗指征,则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗,同时或稍后进行抗结核治疗;对合并丙型肝炎的患者,可根据其肝功能状况,决定抗病毒和抗结核治疗时序,如肝功能状况良好,建议先进行抗结核治疗,再进行抗丙型肝炎病毒治疗。
6.建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗,对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗,目前的证据较少,且存在争议。
(三)抗结核药所致DILI的治疗1.一般处理:包括休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等。
2.保肝治疗:主要保肝药物有:(1)还原型谷胱甘肽:还原型谷胱甘肽主要在肝脏合成,广泛分布于各组织器官,它与体内过氧化物和自由基结合,具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用;(2)甘草酸制剂:主要包括甘草酸二铵和异甘草酸镁,该类药物以对抗各类肝脏炎症著称,兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用,临床广泛应用于各类肝炎的预防和治疗;(3)水飞蓟素制剂:具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促进肝细胞再生等作用;(4)双环醇:具有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标;(5)硫普罗宁:该药为含活性巯基的甘氨酸衍生物,是新型代谢改善解毒剂,具有较强的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤,抑制过氧化物产生,保护肝线粒体结构并改善其功能的作用;(6)必需磷脂:该药为复方制剂,主要成分为必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯、亚麻酸、亚油酸和油酸)、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12和烟酰胺等,具有促进肝细胞膜再生,降低脂肪浸润,协调磷脂和细胞膜的功能;(7)葡醛内酯:具有保护肝脏及解毒作用,与含有羟基或羧基的毒物结合,形成低毒或无毒结合物由尿排出。
3.降低胆红素:主要利胆类药物有:(1)腺苷蛋氨酸:具有调节肝脏细胞膜流动性,促进解毒过程中硫化产物合成的作用;(2)熊去氧胆酸:具有稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体的作用,同时有明显的利胆作用,增加胆汁引流;(3)茴三硫:具有促进胆汁、胆酸和胆色素分泌的作用,并可增强肝脏解毒功能。
4.降酶治疗:对于血清转氨酶水平较高,且有因转氨酶升高而出现乏力、食欲不振、恶心和呕吐等胃肠道症状者,可在保肝治疗的基础上适当和短期使用降酶药物。代表药物有联苯双酯,该药为五味子丙素的中间体,能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT升高,该药近期降低ALT作用较为肯定,但远期疗效较差,停药后容易反跳,且有用药后出现黄疸及病情恶化的报道,应引起重视;双环醇除抗炎保肝作用外,也具有明显的降酶作用。
5.改善肝细胞能量代谢:腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类等可通过改善肝细胞能量代谢,在一定程度上起到保护肝细胞的作用,也可以适当使用维生素B等。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担,一般不建议使用。
6.促肝细胞生长和肝功能替代疗法:促肝细胞生长素可刺激正常肝细胞DNA合成,促进肝细胞再生,可用于亚急性重型肝炎的辅助治疗。重症DILI患者可用人工肝支持疗法或人工肾治疗,必要时进行肝移植。
7.糖皮质激素的应用:抗结核药物可发生过敏反应,出现发热、药物性皮疹、剥脱性皮炎、流感样症候群和过敏性休克等症状,同时并发DILI,此时患者的过敏反应较为严重,除立即停用所有抗结核药物外,还可给予糖皮质激素治疗。
8.中草药:中国传统医学对急慢性肝病的治疗有独到之处,许多方剂有一定效果。
(四)肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物,国内外均无统一的规定和标准。ATS建议,当ALT降至2倍ULN以下时,可考虑重新加用利福平,合用或不合用乙胺丁醇,3~7 d后加用异烟肼,在此期间及时检测相关生化指标,若再次出现肝功能异常,应停用最后所加药物,待肝脏生化指标恢复正常后逐步调整或更改抗结核治疗方案。英国胸科学会指南推荐,发生DILI后,待肝功能完全恢复正常,可先试用异烟肼,开始为100 mg/d,4 d内逐渐加至足量;第8天加用利福平,开始为150 mg/d,至第11天加至足量;第15天加用吡嗪酰胺,开始为500 mg/d,至第18天加至足量。本专家组认为,应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断,并提出以下几点建议。
1.对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者,待ALT降至<3倍ULN时,可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇,每周复查肝功能,若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁,待肝功能恢复正常后,视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。
2.对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者,待ALT降至<3倍ULN及总胆红素<2倍ULN时,可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物,若肝功能进一步恢复则加用异烟肼,待肝功能恢复正常后,视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。
3.对于肝损伤合并过敏反应(同时有发热、皮疹等)的患者,待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物,试药原则:可先试用未曾用过的药物,此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。
(五)抗结核药所致DILI的预后大部分抗结核药所致DILI患者经过正确、及时的治疗可以治愈,仅有少数患者发展成肝功能衰竭,严重者可致死亡,病死率报道不一。对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎,病死率可达21%。溶血进行性加重者的病死率更高。年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响抗结核药所致DILI的预后,而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与DILI预后有关,伴有黄疸、肝性脑病和腹水的患者病死率较高。
专家组成员专家组成员(排名不分先后):同济大学附属上海市肺科医院(肖和平、唐神结、张青、沙巍、顾瑾、范琳);第二军医大学长征医院(缪晓辉);首都医科大学附属北京胸科医院(端木宏谨、马玙、傅瑜、高微微、初乃惠、高孟秋);北京结核病控制研究所(屠德华);广州市胸科医院(谭守勇);天津市海河医院(吴琦);长春市传染病医院(闫世明);上海市公共卫生临床中心(卢水华);河南省胸科医院(刘新);山东省胸科医院(高绪胜);重庆市公共卫生医疗救治中心(赵学兰);安徽省铜陵市第二人民医院(朱友生);云南省昆明市第三人民医院(姚顺坤)
参考文献(略)(收稿日期:2013-06-03)(本文编辑:周星)

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2016-12-22